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荧光 白血病43种融合基因检测

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    白血病融合基因(fusion gene),是白血病的分子生物学特异性标志。通过检测白血病融合基因,为急性髓细胞白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性粒单核细胞性白血病(CMML)、骨髓增生异常综合征(MDS)等白血病类型的分子分型提供临床参考,并对预后评估和个体化用药提供指导。

    本产品利用荧光PCR平台对患者的骨髓或外周血标本进行融合基因的检测。根据权威文献总结出的50种常见且与临床诊断和预后相关的基因,全面覆盖95%以上的白血病融合基因类型,用于补充MIC方法学中的不足。


43种融合类型

AML1-ETO (RUNX1-ETO, RUNX1-RUNX1T1) :

●  t(8;21)(q22;q22)        

●  12%的AML; M2亚型占40%.

●  AML1-ETO 白血病细胞有一定程度的分化能力,能分化至较成熟的嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞,且对大剂量阿糖胞苷治疗较敏感 ,完全缓解(CR)率可达90%,5年长期无病生存可达60%,预后较其他AML亚型好.


AML1-MDS1/EVI1:

●  t(3;21)(q26;q22)        

●  1%的AML,各年龄均可受累。     

●  Evi1阳性的病人缓解时间不如阴性的长,阳性病人早期死亡率较阴性高,因此可以认为Evi1阳性是预后不良的一个指标。


BCR-ABL :

●  t(9;22)(q34;q11)        

●  见于95%的CML、约3%的AML和20%的ALL(儿童仅为2-5%)。

根据BCR基因的断裂点不同,可分为m-BCR(p190),M-BCR(p210),u-BCR(p230)三种。

●  在30-50%的成人ph+的ALL,20-30%儿童ph+的ALL病例中BCR/ABL融合基因是p210型的。

●  还有60%的ph+的ALL患者的BCR-ABL融合基因是p190型的 。

●  其中P230融合基因非常罕见。

●  p190刺激细胞增殖的能力比p210要强,病情发展快、恶性程度更高。

●  在ALL中,Ph阳性和随之出现的BCR/ABL融合基因是一个非常不好的标志,它影响着病人血相的完全缓解率和可能的生成率。

●  该基因阳性的病人,可用格列卫(TKI)进行治疗。

●  但是BCR-ABL阳性的ALL患者预后差,5年存活率<20%,因此这些患者在缓解后需进行骨髓移植治疗。


CBFB-MYH11:

●  inv(16)(p13;q22), t(16;16)(p13;q22) 

●  见于5-10%的AML,多为M4eo型,在M2或M5亚型中也有报导。

●  CBFβ-MYH11具有多种变异型,根据MYH11基因的断裂点,可分为多种亚型。其中最常见的为A型,占80%。CBFβ-MYH11阳性预后较好。 Longer median survival than other AML ; when treated with high dose cytarabine in consolidation phase, complete remission rates are 76%-92%


DEK-CAN :

●  t(6;9)(p23;q34)

●  见于1%的AML,也可发生于MDS。

●  特征是早发性和预后很差. DEK-CAN 在白血病的发生机制中的作用目前尚不清楚, 现有的研究仅显示,DEK-CAN 能使细胞合成的全部蛋白量增加。


E2A-PBX1:

●  t(1;19)(q23;p13)

●  见于5%的ALL患者,在前B细胞型(Pre-B) ALL中可高达23%。

●  具有E2A-PBX1融合基因的患者具有高的白细胞计数,易发生中枢神经系统白血病,预后差,平均无病生存期(DFS)仅6个月,3年DFS为20%,需给予这些患者强化治疗才能获得较好的预后。因此E2A-PBX1融合基因是个高危的分子生物学标志,与早期的治疗失败有密切关系。


                        ETV6-PDGFRA           t(4;12)(q12;p13)
                        TEL-PDGFRB              t(5;12)(q33;p13)
                        FIP1L1-PDGFRA         del(4)(q12q12)

●  PDGFRA或B(血小板衍生生长因子受体, α或β)是酪氨酸激酶受体.

●  患者携带PDGFR重排已被诊断患有CMML, juvenile CMML, chronic eosinophilic leukemia(慢性嗜酸性粒细胞白血病),非典型性CML.

●  值得注意的是,这些患者大多为男性,表现出显著嗜酸粒细胞增多

●  并对伊马替尼(imatinib)治疗反应良好(因为PDGFRB是酪氨酸激酶).


FIP1L1-RARa:

●  t(4;17)(q12;q21)

●  共3例: 2例APL (M3亚型AML), 1例JMML (少年髓性单核细胞性白血病).

●  预后未知 (JMML died after 2 SCT); 2 个APL患者对ATRA (all-trans retinoic acid or 全反式维甲酸)反应良好.

PML-RARa :

●  t(15;17)(q24;q21)

●  是APL的特征性病变,成人AML中占10%左右。

●  根据PML基因断裂点的不同,可分为L型、S型、V型三种异构体;L型约占55%,S型约占40%,V型约占5%,且每位患者只表达一种PML-RARA融合蛋白。形态学上S型白血病细胞常为低分化的并且这些患者可见继发细胞遗传学异常,V型APL患者的白血病细胞体外对ATRA的敏感度低 。

●  PML-RARA的形成造成了大量异常的早幼粒细胞的聚集。这些细胞不仅没有正常细胞的功能,而且会导致一系列的异常,其中最重要的是对出凝血功能的影响。异常的早幼粒细胞内含有大量的促凝物质,当这些细胞被破坏即释放大量的促凝物质诱发弥散性血管内凝血(DIC),这是一种非常致命且难以处理的病理过程。因此APL一旦发病,常呈大块的瘀斑和血疱,并因临床出血严重,进展快,可迅速死亡。

●  PML-RARA阳性强烈预示着复发的可能。目前治疗APL的方案是通过维甲酸ATRA诱导早幼粒细胞向成熟细胞分化,并且联合应用砷剂进一步诱导这些异常产生的细胞走向死亡,这种治疗方案取得了很好的效果。


PLZF-RARa (ZBTB16-RARA) :

●  t(11;17)(q23;q21)

●  见于 APL (M3 AML)。

●  只占<1% 的APL, 临床上, 不像其他APL患者, 对ATRA治疗不敏感.


PRKAR1A-RARa :

● t(17;17)(q21;q24)

● 见于APL (M3-AML) 。

● 至今只有一例,66岁的男性患者.  


NPM-RARa :

● t(5;17)(q35;q21)

 仅见于APL (M3-AML).

● 只有2据可查病例 (F/2.5yrs, M/12yrs). 预后可能不利, 两个病人都在短期内首次复发.


NUMA1-RARa :

 t(11;17)(q13;q21)

 仅有一例(6月男孩), 属于非经典的APL (M3-AML)

 全反式维甲酸治疗和自体骨髓移植得到完全缓解(38个月骨髓移植后的无病跟进)


STAT5b-RARa :

 t(17;17)(q21;q21)

 见于APL。共3例(男性患者42,57,和67岁).

 STAT5b-RARa对ATRA敏感性有限,预后不详。


MLL-AF10 (KMT2A-MLLT10) :

 t(10;11)(p12;q23)

 见于M5或M4亚型AML, 婴儿到成人都有

 预后较差


MLL-AF17 (KMT2A-MLLT6) :

 t(11;17)(q23;q12)

 见于AML


MLL-AF1p (KMT2A-EPS15) :

 t(1;11)(p32;q23)

 见于ALL、AML、MDS和双表型急性白血病(BAL).  

 中位生存期为15个月. 女性患者28个月, 男性患者11个月.


MLL-AF1q (KMT2A-MLLT11) :

 t(1;11)(q21;q23)

 见于AML(30例, 主要是M4/M5)和ALL(2例),在儿童中较成人中常见.  

 预后不详


MLL-AF4 (KMT2A-AFF1) :

● t(4;11)(q21;q23)

 主见于ALL(占2-5%), 也见于AML(主要是M4/M5).

 在ALL患者中, 半数以上在4岁以下. 女性2倍于男性患者.

 白细胞计数高,常伴有内脏巨大并累及中枢神经系统,病情凶险,预后差(7月成人, 9月小孩)。可获得完全缓解,但会迅速复发, 建议骨髓移植.


MLL-AF6 (KMT2A-MLLT4) :

● t(6;11)(q27;q23)

● 可见于AML(M4和M5为主), 也见于T-cell ALL.

● 病发率不详, 主见于儿童和年轻人中;男性居多.

● 预后很差, 罕见缓解, 生存期短; 建议骨髓移植

● 据报道, 在髓系白血病中可能会激活RAS(Manara et al., 2014 Blood)


MLL-AF9 (KMT2A-MLLT3) :

● t(9;11)(p22;q23) 

● 见于2-5%的AML, 常见于M5, 尤其是M5a. M5a型中可高达25%。

● 该融合基因预后在de novo(新生) AML中比其他MLL融合基因型要好, 平均成活4年; 但在secondary (继发性) AML中预后很差.


MLL-AFX (KMT2A-FOXO4) :

● t(X;11)(q13;q23)

● 可发生于AML(4例), 另有1例ALL和2例CLL.

● 主见于婴幼儿.

● 预后较差(3个死于1年内, 1个2年)


MLL-ELL (KMT2A-ELL) :

● t(11;19)(q23;p13.1)

● 主见于M4和M5型AML, 也可见M1/M2.

● 患者可以是儿童, 但主要是成人.

● 一半病例器官肿大, 有的会累及中枢神经系统

● 预后很差(中位6个月), 建议骨髓移植. 


MLL-ENL (KMT2A-MLLT1) :

● t(11;19)(q23;p13.3)

● 可为ALL (B-cell, 双相, 治疗相关的, 或罕见的T-cell ALL), 或M4/M5型AML.  

● 多见于新生儿先天性白血病

● 预后极差(中位<1年,罕见的T-cell ALL除外),建议骨髓移植.


MLL-SEPT6 (KMT2A-SEPT6) :

● t(X;11)(q24;q23)

● 目前只发现于AML中,可为M2 (5 cases), M4 (4 cases), M1 (1 case) and M5 (1 case) 型。

● 预后一般较差(化疗1年内死亡).  骨髓移植稍好.


NPM-ALK:

● t(2;5)(p23;q35)

● 占间变性大细胞淋巴瘤(A L C L, 又叫ALK+ ALCL)半数以上, 10%的非霍奇金淋巴瘤(NHL, non Hodgkin lymphom).

● 主见于儿童和年轻人;中位16岁.

● 尽管是一种侵略性的肿瘤, 5年存活率为80%.


NPM-MLF1:

● t(3;5)(q25;q34)

● 可发生于AML(M2、M4或M6型)、MDS和MPS

● 平均年龄:35岁

● CR: 8/12, 但平均存活小于1年


NUP98-HoxA11:

● t(7;11)(p15;p15)

● 目前仅2例, 见于费城染色体阴性的CML和少年髓单核细胞性白血病(JMML, Juvenile myelomonocytic leukemia).

JMML case, AML chemotherapy followed by bone marrow transplantation (BMT) was found to be effective in treating this disorder, and she remains in complete remission for 3 years after BMT


其他NUP98融合基因:

● NUP98-HoxA13

● t(7;11)(p15;p15)

● 目前仅在初发AML中有病例报道。

● NUP98-HoxA9

● t(7;11)(p15;p15)

● 多发于日本,多表现为AML,也可见不伴有t(9;22)的类CML表现或伴t(9;22)原始细胞危象的CML。

● NUP98-HoxC11

● t(11;12)(p15;q13)

● 目前仅在初发AML中有病例报道。

● NUP98-HoxD13

 ● t(2;11)(q31;p15)

● 目前仅在初发AML中有病例报道。

● NUP98-PMX1

● t(1;11)(q23;p15)

● 多见于M2型ANLL中


SET-CAN (SET-NUP214):

● t(9;9)(q34;q34)  (translocation or deletion)

● 6% in T-cell ALL patients enrolled in a French study.

● 对corticosteroid和化疗有耐药性, 但预后正常(mean=3年).

● 另有1例AUL (acute undifferentiated leukemia)急性未分化型白血病.


SIL-TAL1:

● del(1)(p32) 

● 见于25%的T-ALL,是T-ALL分子克隆标志

● SIL-TAL1融合基因是一个预后良好的标志


TEL-ABL:

● t(9;12)(q34;p13)

● 可见于ALL、ANLL和CML


TEL-AML1 (ETV6-RUNX1):

● t(12;21)(p13;q22)

● 常见于10-25%的儿童B系ALL

● TEL-AML1往往与低危ALL相关,预后较好


TEL-JAK2:

● t(9;12)(p24;p13)

● 见于急性白血病,较罕见


TLS-ERG:

● t(16;21)(p11;q22)

● 多见于初发ANLL,年轻人多见。



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