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结直肠癌

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UGT1A1 基因型检测

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产品介绍

    本试剂盒通过对人类基因组DNA UGT1A1*28基因型进行定性检测,用于指导临床晚期/转移性大肠癌及肺癌患者对伊立替康药物的正确选择。


医学背景

    伊立替康( Campostar® ,辉瑞公司,纽约,纽约州)是广泛用于治疗转移性和复发结肠直肠癌的拓扑异构酶-Ⅰ抑制剂。伊立替康最常见的由于剂量引起的毒副作用包括中性粒细胞减少,腹泻和乏力。编码尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移1A1 ( UGT1A1 )的基因多样性变化可能有助于预测哪些患者最有可能被伊立替康毒副作用影响。

    UGT1A1是一种主要负责胆红素结合的肝酶。UGT1A1还催化伊立替康的活性代谢物SN -38的葡萄糖醛酸化,SN -38是治疗过程中毒性的主要来源的。葡萄糖醛酸化被认为可以防止的SN- 38的毒性。(1) UGT1A1的野生启动子序列有6个TA重复(TA)6,也被称为UGT1A1*1, 三个变异等位基因分别为5、7、8三种TA重复——(TA)5、(TA)7、(TA)8。然而, UGT1A1启动子的TATA区域额外的一个TA重复(即7个TA重复; UGT1A1 * 28 )显著降低UGT1A1的合成,从而降低了SN- 38的葡萄糖醛酸化。(2, 3) UGT1A1 * 28等位基因纯合子患者因此会积累高水平的SN- 38并且倾向于对伊立替康化疗产生严重的不良反应 (4-6).

    因此对UGT1A1多态性的了解有助于指导合适的起始剂量的选择,减少产生毒副作用的风险,提高可维持该治疗的机会。此等位基因的纯合子也与Gilbert综合征相关,一种轻微的先天性非溶血性黄疸。

有近10%的美国人群为UGT1A1*28纯合子。在不同的种族中UGT1A1*28的频率更不相同 (7), 在非洲人中最高为43%,在欧洲人种中为39%,而在亚种人群中频率最低,为16% (8)。5个或者8个TA重复发生率要低很多,主要集中在非洲人群中。8个TA重复与Gilbert综合征相关并且伴随着体外降低的葡萄苷酸化作用 (8)。编码UGT1A1及其他尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的基因多样性及其不同的频率也在不同的种族中被发现。

   伊立替康的毒性与基因型的关系是基于外周血 DNA 进行的。野生型 U GT1A1(6/6)对 SN-38 的葡萄糖醛苷化活性较强,在接受伊立替康治 疗时产生毒副作用风险较低;UGT1A1*28 的杂合型(6/7)对 SN-38 的 葡萄糖醛苷化活性稍低,产生毒副作用的几率为 12.5%。而UGT1A1*28 的纯合型(7/7)对 SN-38 的葡萄糖醛苷化活性仅是野生型的 35%,则 更容易产生毒副作用。因此,2005 年,美国 FDA 要求在伊立替康药品标签上加入警示,建议患者在使用伊立替康前先检测是否带有UGT1A1*28 基因型。研究表明,在中国人群中,野生型纯合子(6/6)、杂合子(6/7)和突变型纯合子(7/7)的发生频率分别为 70.2%、27.7%和 2.1%。


临床应用

预测伊立替康的毒性

帮助于选择伊立替康疗法的初期剂量

支持吉尔伯特综合征的确诊


方法学

    试剂盒采用PCR 结合荧光引物技术,对石蜡包埋切片、外周血样本 中提取的人类基因组 DNA 的 UGT1A1 基因 TA6/6、TA6/7、TA7/7 基因型进行定性检测,用于临床晚期/转移性大肠癌、肺癌患者,对伊立替康药物的正确选择。


结果解读

    UGT1A1*28基因的缺失通常预示着野生基因型,尽管有些个体,特别是非洲人群,可能会有5或者8个TA重复。拥有野生型UGT1A1的病人接受伊立替康治疗时从标准的起始剂量中受到毒副作用影响的可能性较小。同理,在有一个UGT1A1*28等位基因的病人中 (杂合子),另一个等位基因是野生型。这些患者产生伊立替康毒性的风险增加了,但仍可能忍受正常的初始剂量。UGT1A1*28纯合子患者产生严重的伊立替康毒性的风险大大增加,因为这类患者应该考虑减少初始剂量 (9)。

    并且应该开始考虑其他的化疗方案。

样本要求

血液标本/口腔拭子:

外周静脉血:2ml EDTA(紫帽)抗凝全血或枸橼酸钠(蓝帽)抗凝全血。

FTA卡:圆圈或方块用血液滴满即可。

口腔拭子:根据说明书具体进行操作。


适用仪器

    PCR 仪BIO-RAD S1000 Thermal-Cycler PCR 检测仪和 ABI PRISM® 7300 PCR 荧光检测仪。


报告周期:


参考文献:

1.  Gupta E, Lestingi TM, Mick R, et al. Metabolic fate of irinotecan in humans: correlation of glucuronidation with diarrhea. Cancer Res. 1994;54:3723-3725.

2.   Iyer L, King CD, Whitington PF, et al. Genetic predisposition to the metabolism of irinotecan (CPT-11). Role of uridine diphosphate glucuronosyltransferase isoform 1A1 in the glucuronidation of its active metabolite (SN-38) in human liver microsomes. J Clin Invest.1998;101:847-854.

3.  Iyer L, Das S, Janisch L, et al. UGT1A1*28 polymorphism as a determinant of irinotecan disposition and toxicity. Pharmacogenomics J. 2002;2:43–47.

4.  Massacesi C, Terrazzino S, Marcucci F, et al. Uridine diphosphate glucuronosyl transferase 1A1 promoter polymorphism predicts the risk of gastrointestinal toxicity and fatigue induced by irinotecan-based chemotherapy. Cancer. 2006; [Epub ahead of print]

5. Rouits E, Boisdron-Celle M, Dumont A, et al. Relevance of different UGT1A1 polymorphisms in irinotecan-induced toxicity: a molecular and clinical study of 75 patients. Clin Cancer Res.2004;10:5151-5159.

6. Innocenti F, Undevia SD, Iyer L, et al. Genetic variants in the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene predict the risk of severe neutropenia of irinotecan. J Clin Oncol. 2004;22:1382-1388.

7. Innocenti F, Grimsley C, Das S, et al. Haplotype structure of the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 promoter in different ethnic groups. Pharmacogenetics. 2002;12:725-733. Erratum in:Pharmacogenetics. 2003;13:183.

8.  Beutler E, Gelbart T, Demina A. Racial variability in the UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT1A1) promoter: a balanced polymorphism for regulation of bilirubin metabolism? Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95:8170-8174.

9.   Campostar® [package insert]. New York, NY: Pfizer Inc; 2005.


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