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EGFR 基因突变检测

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产品介绍

    本试剂盒采用PCR结合实时荧光探针技术,对人类的EGFR 18,19,20,21号外显子的34钟常见突变进行定性检测,检测的相关基因见附表。同时对达到一定浓度的EGFR(exon19)突变的标本,可以通过测序的方法予以分型。为临床医生对肺癌、结直肠癌患者选择肿瘤靶向药物治疗提供参考。


医学背景

    大约85%的肺癌病人被诊断为NSCLC,NSCLC包括腺癌,鳞癌和大细胞癌 (1)。 临床医生会根据病人的身体状况及疾病分期来选择治疗方案,包括手术,放疗和化疗。虽然细胞毒性化疗仍然是治疗的重要组成部分,然而针对基因突变的肿瘤靶向药物更适用于某些特定病人。识别与非鳞状细胞癌相关的致癌基因突变可以帮助确定哪些患者更可能从一种靶向治疗中受益。 目前发现的主要的的癌基因包括EGFR,KRAS和ALK 。


EGFR:

表皮生长因子受体(EGFR)蛋白的活化会刺激蛋白质酪氨酸激酶,这导致与细胞生长和生存相关的信号通路的活化。 EGFR的过表达及EGFR酪氨酸激酶结构域基因片段中的的活化突变均可导致肿瘤的生长和发展。因此,EGFR已成为抗癌药物治疗的重要靶标。厄洛替尼和吉非替尼是EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)中,可以阻止信号通路的激活,并提高在特定的NSCLC患者的治疗应答率的例子。

EGFR突变的激活会引起患者对EGFR TKIs敏感性增加,并且主要发生在在不吸烟、女性、及腺癌患者中。然而利用突变基因检测来预测患者是否会从TKIs种受益比单纯依靠这些特征判断更有效 (2)。EGFR突变种类非常多,主要分布在第19号外显子(约占50%)和第21号外显子(约占40%),且第19号外显子上以缺失突变为主,第21号外显子上主要以点突变为主 (MEDLINE Database)。与对TKIs灵敏度相关的最常见的EGFR突变包括19号外显子缺失和21号外显子L858R点突变 (3)。 接受厄洛替尼或吉非替尼治疗并且应答率超过70%的病人与这些突变相关 (2,4)。其他的EGFR突变(如20号外显子点突变T790M和20号外显子插入)与对TKIs的低应答率或者TKIs耐药性相关 (3)。






Figure 1: 吉非替尼效果受EGFR阳性突变丰度(比例)影响

● EGFR-TKI对EGFR高突变患者的疗效明显高于EGFR低突变的患者。

● 由此可见,EGFR突变情况是EGFR-TKI疗效的强预测因素。


突变分析

    虽然一些临床和组织特征与特定的基因水平的改变相关,但是只有分子检测可以用来准确检测病人对靶向治疗的反应率或者耐药性。除此之外,EGFR,KRAS和ALK突变几乎是相互独立的。(比如说在同一个患者中,只有3个基因中的一个会发生突变。)

致癌基因

突变频率

对于靶向治疗的反应

预测的靶向治疗应答率

EGFR

亚洲人群:40%

白种人群:10-15%:

对EGFR   TKIs敏感 (最常见的突变) a

厄洛替尼:~82%-83%4

吉非替尼:   ~71%-73%4

KRAS

亚洲人群:10%

白种人群:   30%:

对EGFR   TKIs耐药

0%-5%2,5,7

ALK

2-7%

对ALK抑制剂敏感

对EGFR   TKIs耐药

克唑替尼:50%-61%9,10

0%b

Table 1: 利用基因突变来预测NSCLC病人对靶向治疗的反应率或耐药性。

突变(19号外显子缺失和21号外显子L858R点突变)与病人对EGFR TKIs有应答反应相关。其他的突变例如T790M和20号外显子的插入与对EGFR TKIs降低的应答反应及继发的耐药性相关。4b基于一个包括10位EML4-ALK阳性患者的研究结果。8


临床应用:

     评估非小细胞肺癌(NSCLC)对EGFR TKI靶向治疗的疗效,针对考虑接受EGFR激酶抑制剂或者ALK激酶抑制剂的NSCLC患者。


方法学

    本产品由EGFR相关基因特异性引物、荧光探针以及Taq酶等成份组成,采用PCR体外扩增的方法,利用实时荧光Taqman 探针法,通过荧光信号的变化,检测标本中的各相关基因的突变。


结果导读

EGFR基因19号外显子缺失和21号外显子L858R点突变的可以用来进行病人对厄洛替尼和吉非替尼的疗效预测。T790M和20号外显子的插入可用来预测病人对厄洛替尼和吉非替尼的耐药性 (Table 1)。EGFR和ALK激酶抑制剂对KRAS突变的病人无效,因此需要考虑别的治疗方案 (1)。ALK基因重排阳性的晚期NSCLC病人会被建议使用ALK激酶抑制剂克唑替尼(10)而非直接针对EGFR的抑制剂。

   治疗期间发生的二次突变会使病人开始对EGFR或ALK抑制剂产生耐药性。这样的突变包括EGFR T790M突变,KRAS突变及ALK突变。


样本要求:

新鲜组织,FFPE标本


产品优势:

高度特异性和灵敏度,ARMS超敏法可检测出低至1% EGFR突变的DNA样本

能检测出多种突变,包括已知突变和未知突变

能准确区分EGFR的不同突变丰度

适用仪器

ABI 7300 荧光PCR检测仪和Stratagene Mx3000p荧光PCR 检测仪,ABI-3130和ABI-3130XLDNA遗传分析仪


报告周期

2.5小时


参考文献

1.   NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™. Non-small cell lung cancer. v 2.2010. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. Accessed July 22, 2010.

2.   Jackman DM, Miller VA, Cioffredi LA, et al. Impact of epidermal growth factor receptor andKRAS mutations on clinical outcomes in previously untreated non-small cell lung cancer patients: Results of an online tumor registry of clinical trials. Clin Cancer Res. 2009;15:5267-5273.

3.   Jänne PA, Johnson BE. Effect of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase domain mutations on the outcome of patients with non-small cell lung cancer treated with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors. Clin Cancer Res. 2006;12(14Suppl):4416s-4420s.

4.   West H, Lilenbaum R, Harpole D, et al. Molecular analysis-based treatment strategies for the management of non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2009;4:s1029-s1039.

5.   Pao W, Wang TY, Riely GJ, et al. KRAS mutations and primary resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib. PLosMed. 2005;2:e17.

6.   Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. Mutations in the epidermal growth factor receptor and in KRAS are predictive and prognostic indicators in patients with non-small–cell lung cancer treated with chemotherapy alone and in combination with erlotinib. J Clin Oncol. 2005;23:5900-5909.

7.   Massarelli E, Varella-Garcia M, Tang X, et al. KRAS mutation is an important predictor of resistance to therapy with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2007;13:2890-2896.

8.   Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M, et al. Clinical features and outcome of patients with non-small–cell lung cancer who harbor EML4-ALKJ Clin Oncol. 2009;27:4247-4253.

9.   XALKORI® (crizotinib) [package insert]. New York, NY: Pfizer; 2012.

10.  Kwak EL, Bang Y-J, Camidge DR, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2010;363:1693-1703.

11.  Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit [package insert]. Des Plaines, IL: Abbott Molecular Inc; 2011.

12.  Doebele RC, Pilling AB, Aisner DL, et al. Mechanisms of resistance to crizotinib in patients withALK gene rearranged non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2012;18:1472-1482. 


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